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ANR MICROCRISTAL

  • Titre du projet : Du contrôle des interfaces liquides au micro-procédé de cristallisation dans les émulsions
  • Financement : Programme Blanc
  • Durée : 2006-2010
  • Partenariat public et semi-public : Laboratoire de Génie Chimique (UMR 5503) Toulouse, Centre Interdisciplinaire de Nanosciences de Marseille
  • Résumé du Projet MICROCRISTAL :

La plupart des médicaments en particulier les anticancéreux sont fabriqués à partir d’un principe actif isolé et cristallisé sous une forme spécifique, stable. L’enjeu du projet est de maîtriser le polymorphisme, aptitude que possède une molécule organique à cristalliser dans plusieurs structures. L’échelle de la goutte générée dans un microcanal offre des potentialités de contrôle intéressantes, d’une part par la faible quantité de produit engagé pour élucider ces structures et faciès, d’autre part par l’écoulement contrôlé des phases. Il est alors envisageable à ces échelles de pouvoir générer des phases solides qui ne seraient pas stables dans un réacteur de grande taille. Pour cela, plusieurs verrous ont été levés :

-  -La conception d’un dispositif apte à accueillir des solvants organiques (silicium verre ou tout verre) dans lequel la cristallisation est générée par transferts de solvants ou par différence de température entre la goutte et la phase continue. (collaboration LAAS Toulouse et société Micronit, Pays Bas).

-  -L’influence des matériaux constituant les microcanaux et des conditions opératoires sur le contrôle de la tension interfaciale entre phases et la sursaturation dans la goutte.

-  -la compréhension des mécanismes et la validité des lois de cinétiques de nucléation en milieu confiné.

-  - la mise au point de technique de caractérisation des phases in situ (spectroscopie Raman, reconstruction 3D des images).

cristaux10
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cristaux20
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Cristaux d’éflucimibe (principe actif) sous forme de sphérulites obtenus en microcanaux de verre.
  • Contribution du LGC :

Apres avoir reconsidéré d’un point vue théorique l’effet du confinement sur la nucléation nous nous sommes attachés à la réalisation d’un montage expérimental permettant de réaliser et observer la cristallisation dans une goutte de quelques µm de diamètres. Concernant ces dispositifs expérimentaux, de nombreux verrous technologiques ont été surmontés. En particulier, nous avons mis au point, des connectiques permettant l’injection de solvants organiques, d’acides et bases dans une gamme de températures élevées. En outre, le dispositif expérimental mis au point, nous permet, grâce à des micro-capteurs de température, d’imposer, de réguler et de mesurer in situ, des gradients de température à l’intérieur des microsystèmes ainsi que de caractériser in situ des formes cristalisées.

Le confinement stabilise les solutions jusqu’à des sursaturations très élevées et permet d’obtenir un seul événement de nucléation par goutte. En milieu confiné, la nucléation et la croissance quand elles débutent sont très rapides : on obtient par exemple en moins de 2s un cristal de 15µm. L’obtention de sursaturations extrêmement élevées permet, également, de stabiliser des phases thermodynamiquement plausibles mais dont la durée de vie ne permettrait pas de les étudier à l’échelle macroscopique. Nous avons, par exemple, stabilisé une démixtion liquide-liquide dans le cas des systèmes ibuprofène – alcool, jamais mise en évidence précédemment. Sur d’autres principes actifs, ce dispositif expérimental permet d’étudier précisément la statistique de nucléation de molécules complexes ainsi que la croissance de cristaux « fragiles » (sphérulites)… Pour la première fois des formes et des structures cristallines de molécules d’intérêt pharmaceutiques sont mises en évidence.