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Vendredi 19 février 2016 : Thèse de Jennifer Conté

"Intensification d’une production pharmaceutique : des matières premières au principe actif cristallisé" ou en anglais : "Intensification of a pharmaceutical production : from the raw materials to the crystallized active pharmaceutical ingredient"

La thèse se déroulera le Vendredi 19 février 2016 à 10h30 à UCB Pharma, Avenue de l’Industrie - 1420 Braine-l’Alleud, Belgique. A NOTER : La soutenance est à huis clos.

- Intitulé de la Thèse :

  • "Intensification d’une production pharmaceutique : des matières premières au principe actif cristallisé" ou en anglais : "Intensification of a pharmaceutical production : from the raw materials to the crystallized active pharmaceutical ingredient"

- Jury :

  • Pr. Laurent FALK, Rapporteur
  • Pr. Albert RENKEN, Rapporteur
  • Dr. Edith NORRANT, Co-encadrante
  • Pr. Lionel ESTEL, Examinateur
  • Pr. Patrick COGENT, Directeur de thèse
  • Pr. Christophe GOURDON, Directeur de thèse

- Résumé :

  • L’un des nombreux défis pour l’industrie pharmaceutique est de développer des procédés compétitifs pour produire des principes actifs de hautes qualités à bas coût. Pour ce faire, plusieurs sociétés se tournent vers la chimie en flux continu et les avantages qu’elle présente comparé au batch traditionnel. C’est pourquoi ces travaux de thèse se centrent sur le développement d’un procédé continu allant des matières premières au principe actif. La première étape pour parvenir à ce but fut de collecter des données sur le procédé batch industriel actuel. Il se compose de trois étapes de réactions chimiques, une de séparation chromatographique et une étape de cristallisation. A partir de là, la chimie de chaque réaction a été adaptée pour profiter au mieux des avantages du flux continu. La dissipation de chaleur étant plus efficace qu’en batch il fut possible de développer une réaction exothermique sans solvant à haute température. Une étude cinétique a été réalisée afin de modéliser cette réaction. Ensuite, cet outil fut utilisé pour déterminer les conditions opératoires optimales théoriques de la réaction et en guider l’optimisation ainsi que la conception du futur réacteur.
  • La deuxième partie de ce travail se focalise sur la cristallisation en continu du principe actif avec la technique des jets impactant. Il est nécessaire d’avoir un contrôle précis sur la distribution de taille de particules (DTP) et la morphologie des cristaux. En effet, le principe actif peut cristalliser sous deux formes compétitives : cristaux cubiques ou en forme d’aiguilles. Les cubes sont la forme désirée. La technique des jets impactant a été sélectionnée car c’est un procédé continu qui permet la génération de fines particules avec une DTP resserrée. La sursaturation est généralement crée en impactant un jet de solution de principe actif avec un jet d’anti-solvant. Ici, le solvant et l’anti-solvant sont les mêmes. Seule une large différence de température entre les deux jets génère la sursaturation. En testant différentes conditions opératoires, une « zone cubique » a été définie, où seuls des cristaux de forme désirée sont générés. Une fois la nucléation maîtrisée, le murissement et la séparation solide-liquide furent étudiés pour développer un procédé complet de cristallisation.
  • En combinant les recherches sur le développement des réactions chimiques et l’étape de cristallisation, un procédé continu complet fut proposé et comparé au procédé batch actuel afin d’évaluer les bénéfices apportés par la transposition en flux continu à la production du principe actif.

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